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我国干细胞治疗下肢缺血性疾病研究取得新进展

时间:2020-08-16     【转载】   来自:北大医院   阅读


  2020年8月,北大医院介入血管外科邹英华教授团队、杨敏副教授团队和血液内科李渊副教授团队合作,在干细胞治疗下肢缺血性疾病的研究中取得了新进展。研究通过诱导干细胞分化为内皮样细胞,验证了该诱导体系在调控血管形成中的作用,进而在小鼠模型上评价了诱导后的内皮样细胞在治疗下肢缺血性疾病中的效果。


    研究结果《Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-derived Endothelial cells Increase Capillary Density and Accelerate Angiogenesis in Mouse Hindlimb Ischemia Model》以论著的形式发表在干细胞领域知名杂志《Stem cell research & therapy》(Q1区,IF:5.116)。


    下肢缺血性疾病通常由动脉粥样硬化引起,造成下肢血管狭窄、闭塞,血供减少,随着人口老龄化进程近年来发病率不断增高。其中重度肢体缺血(Critical limb ischemia,CLI)是下肢缺血性疾病的严重阶段,患者往往需要截肢,生活质量差、死亡率高、加重了社会经济负担。随着医学技术的进步,下肢缺血性疾病的治疗从传统的药物治疗、外科治疗,到微创介入腔内治疗,这些治疗手段让众多下肢缺血患者恢复了正常血供、症状得到明显改善。但是对于下肢血管广泛受累、弥漫性狭窄、闭塞的CLI患者,由于血管病变广泛、膝下流出道不好,无论外科搭桥还是介入腔内成形治疗均无法获得良好效果,严重肢体缺血患者预后极差,1年的死亡率高达25%,截肢率高达30%,而无截肢生存率仅为45%,最终大多数患者仍然无法避免截肢。对于这类疾病,治疗性血管新生成为患者最后的希望,其中骨髓来源间充质干细胞移植已经被尝试用于促进下肢血管新生、血流灌注、组织功能恢复。其机制可能是间充质干细胞的旁分泌功能、多向分化能力、免疫逃避效应。然而缺血部位的局部缺血缺氧微环境使移植后的细胞存活率降低,植入的干细胞难以在体内大量分化为内皮细胞进行血管重塑,从而限制了其治疗效果。因此,提高移植细胞在缺血缺氧组织中的存活、分化能力,增加局部组织生长因子分泌量,促进新生血管形成,是目前提高间充质干细胞治疗缺血性疾病疗效亟待解决的主要问题。


    北大医院介入血管外科邹英华教授、杨敏副教授和血液内科李渊副教授合作,将骨髓来源间充质干细胞在体外建立的诱导平台上进行短期诱导,获得内皮样细胞,研究诱导前后其细胞性质及功能等变化;之后移植于小鼠下肢缺血模型进行验证并评价其治疗效果,观察其促进血管新生能力、增加患肢血液灌注能力、体内存活能力等在诱导前后的变化;并通过使用转基因EGFP荧光小鼠,应用免疫荧光技术首次直观示踪移植细胞在小鼠体内生成血管的过程,以期为下肢缺血性疾病的再生医学研究提供种子细胞。


注射间充质干细胞28天后两组的免疫荧光结果.jpg

注射间充质干细胞28天后两组的免疫荧光结果。间充质干细胞治疗组未见EGFP+细胞(A),而诱导后内皮细胞治疗组中大血管上可见明显绿色荧光(B)


治疗后28天各组苏木素-伊红染色以及免疫组化结果.jpg

治疗后28天各组苏木素-伊红染色以及免疫组化结果


    该研究由介入血管外科和血液内科合作完成。


    自2018年以来,李渊副教授课题组采用多种细胞因子联合诱导的鸡尾酒方法,建立了高效稳定的诱导体系,可将人骨髓来源间充质干细胞诱导分化成为内皮样细胞,诱导效率高达60%~70%。此诱导方法已申请国家发明专利,申请号201910123952.5,现已进入公示实审阶段。应用基于Illumina Hiseq 4000平台的转录组测序技术,全面系统地分析骨髓间充质干细胞向内皮细胞诱导分化后基因表达的变化情况,对这些基因的功能、所涉及的信号通路进行分类汇总,从而得到涉及细胞外基质形成、重建和血管生成过程差异基因,此部分研究成果已有2篇论著正式发表于国际血管外科顶级杂志《European Journal of Vascular and Endovascular Surgery》(Q1区,IF:5.328),题目分别为《RNA-Seq Based Transcriptome Analysis of Endothelial Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells》、《Efficient Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells into Endothelial Cells in Vitro》,邹英华教授和李渊副教授为共同通讯作者。


    该系列研究首次阐明骨髓间充质干细胞向内皮细胞分化的分子调控机制,并首次发现应用干细胞治疗血管新生性疾病的调控新靶点,为骨髓来源间充质干细胞分化的内皮样细胞的促血管新生作用提供了新依据,为大规模应用诱导的内皮样细胞开展临床研究打下基础。此外,本研究应用新发现的调控血管形成的新基因未修饰/修饰的间充质干细胞及不同分化阶段的内皮细胞治疗小鼠下肢缺血,确定其在转化医学中的应用前景。该系列研究从基础研究转化到临床应用,针对血管新生相关的一系列疾病提出新的治疗靶点及治疗方法,以推动相关学科的发展。


  该系列研究获得2018年及2019年北京大学临床医学+X青年专项基金(两年连续资助100万元)、2019年获批国家自然科学基金面上项目(81970410)、北京市自然科学基金面上项目(7202203)等多项基金,目前已累积获批科研基金240余万元。


  学科交叉研究在创新研究中有一定优势,介入血管外科和血液内科长期合作,发挥各自优势,未来将继续探索,在血管新生性疾病的再生医学领域取得更多成果。(来源:北大医院介入血管外科 姚子平)


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